对话：癌症早期检测的未来：液体活检、成像和人工智能

Rose

Clinical chemistry最近登载了一篇谈话，关于癌症早期检测，邀请了诊断以及肿瘤领域的临床专家/科学家，就肿瘤早期诊断的技术以及前景，进行了一场谈话，现和同道分享。
鉴于老军医个人能力限制，仅作简要提炼，感兴趣的同行可以下载原文阅读学习。
下载链接：hvad196.pdf
谈话主持人：

Stefan Foser：Vice President, Head in Center of Diagnostics for Innovation Oncology, Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH, Cologne, Germany
谈话嘉宾：



Kenneth Maiese：Vice President of Medical Affairs, Diagnostics Research, Development, and Innovation, Siemens Healthcare Diagnostics, Tarrytown, NY, United States



Christian Rebhan：President, Scientific Business Units & Chief Medical Officer, Unilabs, Geneva, Switzerland



Subba R. Digumarthy：Associate Professor of Radiology, Harvard Medical School, Attending Thoracic Radiologist, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, United States



Joan Anton Puig-Butille：Head of Molecular Biology CORE, Biomedical Diagnostic Center (CDB), Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona, Spain
癌症是一种高度异质性疾病，在晚期，治疗选择较为有限，同时预后差，因此，早诊早治，对于患者治疗以及预后非常重要。
目前，肿瘤早期诊断手段常见包括液体活检以及影像检查。
液体活检对象包括各种生物液体样本，通常以血液最为常见。液体活检代表了一种微创替代常规组织活检的方法，并且具有显著改善癌症诊断和管理的潜力。
随着更为敏感的方法的引入，包括循环DNA、外泌体、蛋白质组等，液体活检逐渐提供全面的肿瘤异质性以及微环境状态。此外，液体活检可以识别遗传改变和疾病相关标志物，为临床医生提供有价值的关于肿瘤生物学、癌症分期以及监测和调整治疗方案的信息。
更进一步，液体活检的信息反过来改变肿瘤的诊断、分类、分期以及治疗标准。
然而，液体活检依然存在其局限性，影像学手段以及人工智能的应用，能够在肿瘤发展的关键信息上，予以有效补充。
磁共振成像 (MRI)，计算机断层扫描 (CT) 和正电子发射断层扫描 (PET) 等成像技术长期以来一直用于癌症患者的诊断和监测。
这些成像技术能够提供更高的空间分辨率、更好的对比度和肿瘤功能评估。这些进步有助于早期检测恶性肿瘤，确定肿瘤大小和侵略性，并识别转移扩散。
相对地，AI本身不直接产生疾病检查信息，但是，AI通过使用机器学习模型分析来自多个来源的医疗数据以产生改善患者护理管理的额外见解。
将人工智能驱动算法与成像技术结合在一起可能会优化复杂图像数据的解释并最小化观察者间差异。结合液体活检、成像和人工智能应用可以显著增强癌症诊断和管理。这将使通过液体活检实现对癌症的早期检测成为可能，利用影像进行详细的疾病空间和功能评估，并通过人工智能配对来确定风险管理和健康结果。
Question：您认为诊断和治疗实体瘤的挑战是什么？
Kenneth Maiese:　诊断和治疗实体肿瘤的挑战是多方面的。目前癌症检测的方法依赖于定期检查或临床症状的发生，这会涉及身体检查、细胞分析（如巴氏涂片）、成像、组织活检等。
这些方法可能有局限性，尤其是肿瘤发生和发展的开始以及疾病复发可能会在检测范围之外的体内更早出现，这将允许肿瘤进展并潜在地导致转移性疾病。
组织活检用于诊断也并非没有缺陷，因为组织活检可以是侵入性的、昂贵的，并且由于肿瘤样本的异质性、样品污染和存在凋亡细胞与额外坏死和纤维化组织可能导致样本不完全确定。
就癌症治疗而言，这可能会受到抗原逃逸的影响，无法用化疗药物浸润肿瘤组织，放射疗法可能导致免疫抑制，以及肿瘤毒性引起的白介素释放。
Christian Rebhan：诊断和治疗实体肿瘤并不总是那么简单。在Unilabs，我们使用最先进的技术包括AI。即使如此，在早期阶段，由于缺乏临床症状和体征，实体瘤很难检测到。
在肿瘤得到诊断时，往往已经生长甚至发生了转移。早期实验室诊断解决方案的参与是迫切且必要的。
另一个挑战是，实体瘤可以表现出显著的异质性（遗传多样性的亚克隆群体）。目前，这需尚要对活检过程进行最佳关注，以高效地采样代表组织，并随后进行组织处理和传统的病理学分析。在分子表型检测中，通过细胞/组织提取分子测试进一步分析。在一些具有足够经验和专业知识的实验室中，将传统、经典的组织学方法与最新的分子分析相结合，做了很好的工作。
在癌症治疗期间以及缓解期监测患者，是面临第三个挑战。患者对癌症疗法、化疗和放疗有不同的反应，甚至免疫疗法也会引起显著的副作用。
通过持续监控并准确调整治疗方法以匹配疾病状态来最大化期望的治疗效果同时最小化副作用非常重要。
监测实体瘤需要在重复采样与临床判断之间取得微妙平衡，以便于疾病管理。而对于处于缓解期的患者，问题是如何最好地平衡随访和检查与疾病复发迹象之间的关系。
Subba Digumarthy：目前针对实体瘤的诊断和治疗存在几个挑战。
预后与癌症分期密切相关：早期诊断带来最佳预后。只有乳腺癌、宫颈癌、结肠癌和肺癌等少数实体肿瘤有批准并有效的针对高危人群的筛查方法。
在这些筛查试验中，如低剂量CT肺癌筛查和结肠癌的CT结肠镜检查，在易感或高危人群中采用情况不一。尽管对于实体肿瘤的治疗手段有所改善，但多次时间点成像和基因检测往往需要确定标准治疗并监测治疗反应。对于晚期实体肿瘤中，预后仍然不佳。
Question：您将如何使用液体活检的检测手段（how/where）来管理患者？
Joan Anton Puig-Butille：在各种临床场景中，液体活检测试可以显著改善患者护理并指导临床实践。基于ctDNA检测的检测特别适用于组织样本不可用或数量/质量不足进行分子诊断的患者。
在这种情况下，液体活检可以获取肿瘤的分子特征，并有助于识别可能从精准医学方法中受益的患者，如靶向治疗等。
这些测试在患者监测方面也具有相关性。作为一种微创检测手段，它允许对癌症患者进行持续监控，从而能够监测疾病进展和治疗反应。
循环肿瘤DNA（ctDNA）水平与任何类型的系统性治疗的响应有关。此外，这些测试可能会用来识别潜在的耐药机制，解释治疗无效的情况。
其他在癌症应用中液态活检有前景，包括检测接受原发肿瘤手术切除患者中的最小残留疾病、早期诊断或癌症筛查。然而，在这些情况下使用液态活检测试仍然面临重大挑战，有不少需要解决的问题。
Subba Digumarthy：微创液体活检测试可以帮助提高其他早期筛查试验的特异性，如低剂量CT肺癌筛查或乳腺X线摄影。这些测试通常可以与基于影像学的筛查试验相结合以确定不确定发现的风险和可能性，例如肺结节、大肠息肉，并减轻患者的焦虑并避免不必要的后续成像检查。对于有可疑病变的患者，这可以加快早期诊断的进程。
Kenneth Maiese：液体活检可以提供早期、特定和敏感的肿瘤起始或复发检测，这将针对早期原发性肿瘤治疗并限制或消除随后的转移性疾病。随着当前研究的不断进展，几个现时观察到的亮点突出了液体活检的潜在用途。
首先，当癌细胞出现在血液中时，液体活检可以在检测发展中癌症方面发挥第一线作用，并允许实施早期和激进的治疗方案以克服肿瘤生长。
其次，液体活检可能能够提前发现癌症淋巴结侵袭和远处转移，而无需通过影像学检查或活组织检查进行检测，从而提供监测癌症进展和患者结果的能力。
第三，液体活检可以识别出其他情况下无法在相应活检中检测到的早期基因突变变化，最初检测出对治疗的耐药性和提供一种敏感的过程来监控治疗的有效性。
Christian Rebhan: 液体活检测试可以解决与实体瘤诊断和临床管理相关的某些重要挑战。其使用取决于癌症类型、癌症分期以及治疗的可用性。此外，实践测试的可行性、可及性和报销等因素也应与之相匹配，以实现此类测试的规模化。
目前临床应用包括但不限于早期检测和非侵入性筛查。液体活检测试可以在临床症状出现之前识别ctDNA或肿瘤遗传突变，从而促进早期检测并改善患者预后。此类测试还可以用于针对适合人群的筛查。
另一个应用领域是治疗反应的监测。液体活检测试可用于癌症管理中的治疗效果监控。通过分析ctDNA，这些测试可提供实时肿瘤动力学和治疗反应的信息。这使医疗服务提供商能够评估治疗是否有效或是否需要调整，例如切换到替代疗法或调整药物剂量。液体活检还允许对肿瘤组成进行基因分型，包括自发产生或由于治疗而获得的突变。这种信息对于识别疾病预后、患者分类、结果预测以及使用靶向疗法指导治疗决策是有用的。此外，还有其他一些应用案例值得考虑，如治疗后的病人监护和检测最小残留病灶（MRD）。
Question：你需要什么证据来使用液体活检而不是组织活检？

Joan Anton Puig-Butille：液体活检领域正在迅速发展，但仍然存在技术问题限制其临床应用，尤其是在早期检测的背景下。因此，液体活检和组织活检应被视为互补策略而不是排他性策略。
为了使用液体活检策略代替组织活检，我们需要在分析验证、临床验证和临床实用性方面提供证据来建立液体活检与组织活检相比的优越性或等效性。
有趣的是，基于cfDNA的表观遗传学或片段组学的新方法显示出有希望的结果，并可能改善ctDNA检测在某些临床环境中的敏感性和特异性。
最后，在这些液体活检方法应用于临床之前，需要进行比较研究和随机试验来证明其在临床上的益处。
Christian Rebhan: 液体活检测试的一个关键优势是由于其非侵入性，与组织活检相比，具有便利性和更好患者体验。这些测试应该根据肿瘤类型的具体情况来使用，并且应被视为一种可供患者使用的替代检测形式。
我考虑的用于液体活检测试使用和接受的重要标准包括检测的准确性（敏感性、特异性、可重复性和稳健性）、其临床有效性 （阳性预测值，阴性预测值和比较一致性数据）以及随后的临床实用性 (对患者结局的影响，治疗决策，生存数据和生活质量指标)。一旦这些标准得到充分确立，专家共识和专业机构的认可，以及社区中技术实施的经济可行性与便利性将对于更广泛的采用至关重要。
Subba Digumarthy：大多数液体检测尽管其特异性很高，但灵敏度却很低。因为循环肿瘤蛋白或与肿瘤相关的核酸的量非常少，因此需要更多的血液进行测试。目前，随着肿瘤负荷增加，液体活检的准确性更高。活检的目的在于确认诊断、确定病理亚型和确定潜在的遗传改变以选择治疗方案。所以，在大多数情况下，如果安全的话，应进行组织活检。在以下几种情况下，液体活检可以作为合适的替代品：（1）具有可疑影像学特征的肺结节，难以进行活检；（2）在接受治疗后复发的癌症患者中，液体活检可作为组织活检的合适替代物；(3) 在临床试验中的患者，需要在治疗期间重复活检时。
Kenneth Maiese：我相信，液体活检在癌症检测方面存在不同的应用场景，但目前不认为它会取代组织活检。液体活检是一种直接接触肿瘤微环境的衍生过程，能够频繁、非侵入性地和经济有效地检测肿瘤起始、监测治疗反应并评估疾病进展期间的预后。当肿瘤检测超出当前物理检查、直接可视化或放射成像技术的范围时，液体活检具有显著的优势。需要注意的是，对于复杂细胞病理学和可检测循环蛋白或遗传物质水平降低的肿瘤而言，液体活检应具备适当的敏感性和特异性。其他情况下，在影像学上发现肿瘤且可以获取组织样本的情况下，液体活检测试可以作为诊断、预后、治疗和随访肿瘤的补充手段，因为组织标本可能由于肿瘤异质性和取样限制而不完备。
Question：您对影像学在液体活检中的作用如何理解？
Christian Rebhan: 而液体活检提供的是分子水平的遗传信息，成像则通过解剖学和功能数据来定位肿瘤并了解其行为。我们网络中的许多国家都利用实验室结果、影像学检查、病理学以及遗传学数据，对特定癌症类型如乳腺癌和前列腺癌进行管理。
影像学检查是分期、了解淋巴结或器官受累和转移的必要手段。液体活检可以识别肿瘤中的基因突变，包括原发性和继发性病灶。整合这些方法的信息可改善诊断以及治疗计划，包括靶向疗法的应用。
这两种技术可以互补使用，以适应疾病进展的治疗。在治疗后定期进行影像学扫描，并结合液体活检结果来指导患者复发、复燃和MRD评估管理。
Joan Anton Puig-Butille：影像学在临床护理中与液体活检相关联，起着重要作用。液体活检为肿瘤提供了分子和遗传信息，而CT、MRI 和PET等成像技术则通过提供关于肿瘤及其周围组织的视觉、分子、代谢及解剖学信息来补充这些数据。影像学技术获得的信息对于准确分期、治疗计划以及疾病进展监测至关重要。
临床护理中影像学与液体活检的整合可能会提供对癌症更全面和多维度的理解，从而实现更加精准的诊断、治疗选择以及患者监测。
Kenneth Maiese: 液体活检和影像学检查各自独立地为实体瘤的诊断和治疗带来了重要的属性。液体活检作为一种非侵入性工具，可以提供显著的好处；它们不需要对患者进行辐射暴露，它们能够通过临床检查和影像学手段无法达到的早期检测，并且可以在短时间内获得、快速获取以及成本效益高。然而，在肿瘤的存在可以通过影像学检测到时，影像学提供了原发肿瘤部位的定位以及转移性肿瘤区域的存在和位置。通过影像学观察是固体肿瘤分期所必需的，而仅使用液体活检测试不能实现这一点。
Subba Digumarthy：影像学和液体活检可以互补，在临床护理中。虽然影像研究对检测宏观固体癌症具有高度敏感性，但液体活检测试提供高特异性。因此，结合影像学和液体活检可以帮助克服其局限性和创造一个非常敏感性和特异性诊断途径，不涉及侵入性组织活检。
Queation：人工智能的使用如何潜在地补充癌症护理中的成像和液体活检？
Subba Digumarthy：人工智能可以帮助液体活检扩大应用范围并提高诊断性能，通过快速分析数百种与癌症相关的循环蛋白质和核酸分子的几十个蛋白组学特征。同样地，目前主要依赖主观解释的影像研究可以变得客观或定量，例如使用放射组学。人工智能可以在有或没有放射组学和其他特性的基础上将定性成像解读带入下一个定量或客观路径，这是当前标准护理中对固体肿瘤进行主观评估所无法实现的。多模态AI模型可以整合液体活检中的蛋白质组和基因组信息以及定量图像信息，从而实现更完整的诊断途径，帮助区分良性病变和恶性病变、避免不必要的额外或随访成像，并减少侵袭性组织活检的需求。
Joan Anton Puig-Butille：基于人工智能的分析策略在整合液体活检和影像数据的分析中发挥着关键作用。目前，我们已经具备从液体活检中获取大量临床相关数据的技术能力，包括cfDNA或ctDNA中的分子信息以及循环肿瘤细胞或其他组分的信息等。此外，先进的成像技术，如放射组学，允许从医学图像中提取并分析定量特征。随着复杂数据量的增加，我们需要采用人工智能策略进行多模态分析，将全基因组、转录组、蛋白质组、代谢组等各种各样的信息与影像数据结合起来。例如，可以将影像数据与液体活检数据结合，并使用AI算法处理这些数据以开发治疗反应预测模型、预后评估模型及治疗决策支持系统。
Christian Rebhan：人工智能和机器学习可以超速提升由成像和液体活检产生的数据，无论是单独在每个模态中还是在集成诊断的合成方法中。AI算法已经分析CT、MRI 和PET扫描以协助肿瘤检测、分割及特征化。这包括测量肿瘤尺寸，识别模式并量化某些参数（放射组学）。
将这些数据与液体活检产生的分子特征相结合，可以帮助建立更全面的肿瘤图像。进一步说，人工智能可以促进从成像、液体活检、病理学和遗传测试中获取多样化的数据集，同时结合电子健康记录中的临床信息。这有助于生成全面的患者档案，并为每个患者提供独特的签名模式，从而帮助推进个性化医学方法。这种多模态的方法最终将提高临床诊断的信息可用性，从而使医生能够管理其患者的预后、预测性和处方路径。
Kenneth Maiese： 人工智能使用机器学习模型可以为从液体活检和成像中获得的数据合成提供显著好处。来自液体活检和成像的大量数据集，尤其是肿瘤生长期间在细胞水平上产生的蛋白质组学和遗传学数据，在使用标准统计方法识别预测模式方面提出了挑战。AI 可以分析复杂的多参数且非均质的数据来生成临床护理中的有信息的预测签名。尽管需要针对多个患者队列进行进一步的研究才能促进人工智能的发展，但通过机器学习对液体活检和成像的信息进行综合可能会促进对蛋白质组、基因组和影像信息的快速解读，并有助于精准医学原则并提供有效的治疗策略的临床预测模型。

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