狗的C反应蛋白：对全科医生的综述

非诚勿扰孟非

狗的C反应蛋白：对全科医生的综述
C-Reactive Protein in Dogs: A Review for the General Practitioner
摘要
C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)是肝脏对炎症反应产生的物质，可以在犬血清中可靠地被测定到。在犬的组织损伤后24小时内，循环CRP浓度升高，可以作为预后指标(如急性胰腺炎)和常规陪伴动物实践中的管理工具(如免疫介导的多关节炎、肺炎)。本文总结了目前对犬患者CRP的了解，并概述了这种新型生物标志物可能用于诊断或治疗的具体情况。
正急性期蛋白是肝脏对组织损伤做出反应时产生的，在对损伤和感染的固有反应中发挥关键作用。这一组成员包括C反应蛋白(CRP)、结合珠蛋白(haptoglobin)和血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A)。其中，CRP是最确定的。它于1930年代首次在人类肺炎球菌肺炎中被发现，现在被广泛认为是一系列疾病患者炎症的敏感生物标志物。尽管CRP在人类医学中有着悠久的历史，但直到最近才在兽医界获得关注。
健康犬的CRP浓度一般低于20 mg/L(即20 μg/mL)。然而，白细胞介素(interleukins)-1和- 6可快速刺激肝脏CRP合成，导致感染或炎症发生后4-24小时内血清水平升高。根据损伤或损伤的性质，浓度可能增加10-1000倍，反应峰值为24-48小时。CRP水平通常在开始适当治疗或缓解诱因后18-24小时开始下降。[1]
据报道，在犬中，多种感染(如细小病毒性肠炎、子宫积脓)、无菌性炎症(如胰腺炎)和癌症(如淋巴瘤)等一系列疾病患者的CRP升高。[2]由于血清浓度不受年龄、性别或品种的影响，这一生物标志物在辅助诊断多种疾病方面具有重要前景。

要点
■炎症发作后4-24小时内，犬的血清C反应蛋白(CRP)浓度增加。 ■CRP测定可用于患者初始评估或确定对治疗的反应。	■在犬中研究了CRP的具体情况，包括免疫介导的疾病、肿瘤、肺炎、椎间盘脊柱炎和胰腺炎。	■CRP检测由兽医参考实验室提供，可在内部分析仪上进行。

什么时候测量CRP有帮助?
对于有发热、抑郁或脱水等炎症体征的患者，医师传统上依赖血液学检查结果和血清球蛋白浓度来评估疾病严重程度。负急性期蛋白(如白蛋白)的减少也可能提供信息。然而，CRP似乎是鉴定和监测狗的炎症的一个更敏感的实验室标志物例如，尽管基础炎症状况已缓解，但白细胞计数可能会持续升高数日。此外，尽管基础疾病得到了有效治疗，但依赖糖皮质激素的治疗方案可能会诱导持续性白细胞增多。
由于CRP在全身性炎症开始后4-24小时升高，因此预计患者首次就诊时浓度升高。后续测定应在治疗开始后18-24小时内进行，以评估应答情况。必要时可测定随访CRP浓度，以监测对治疗的持续应答。
我们对狗的CRP了解多少?
CRP浓度已被用于识别多种情况下的炎症，其中许多情况列在框1。[4-17]关于CRP在特定情况下犬中的有效性，目前已有更多数据。此信息概述如下。

框1 狗体内与CRP浓度增加相关的疾病a
■细菌性肺炎[4,5] ■免疫介导的多关节炎[6] ■免疫介导的溶血性贫血[7] ■肿瘤[8,9] ■慢性肠病[10] ■急性胰腺炎[11] ■手术后创伤/感染[12,13] ■心内膜炎[14]	■钩端螺旋体病[15] ■充血性心力衰竭[14] ■椎间盘脊柱炎[16] ■蜱传疾病(例如艾利希体病、巴贝司虫病、肝簇虫病)[17] ■大肠杆菌内毒素血症[2] ■病毒性疾病(例如细小病毒)[2]
CRP = C反应蛋白 a这不是一个详尽的列表;其他全身性炎症也可引起CRP升高。

肺炎
咳嗽和呼吸急促是常见的主诉犬患者在一般和急诊实践。虽然放射学检查结果可能缩小可能原因的范围，但在没有侵入性检查的情况下，可能难以建立明确诊断并确定是否需要抗生素治疗(见案例示例侧栏)。
在一项对106只患各种呼吸系统疾病的狗和72只健康对照的前瞻性研究中，细菌性肺炎(121 mg/L)的狗的CRP浓度中位数显著高于嗜酸性支气管肺炎(5 mg/L)、慢性支气管炎(13 mg/L)、肺纤维化(17 mg/L)或心源性肺水肿(19 mg/L)的狗。[18]在另一项对肺实质疾病犬的研究中，CRP浓度大于100 mg/L对细菌性肺炎的特异性为100%(参考区间，<10 mg/L);浓度小于20 mg /L可靠地排除了这种可能性然而，在这一患者人群中，CRP浓度与疾病严重程度无相关性。[4]
除了指导决定是否需要抗生素治疗外，CRP测定还可用于确定细菌性肺炎犬的治疗持续时间。浓度随着活动性疾病的停止而恢复正常，CRP的连续测定可用于确认感染消退。这一方法似乎优于在影像学异常消退或稳定后将治疗时间延长2周。[4,19]
急性胰腺炎
对人类急性胰腺炎患者的研究表明，CRP浓度与疾病严重程度相关，并提供有用的预后信息。20-22在人类中，严重升高的CRP水平(>150 mg/L)已被用于帮助诊断坏死性胰腺炎。21因此，CRP在犬急性胰腺炎中的应用一直是兽医研究的热点。
在一项对22只在兽医教学医院治疗的急性胰腺炎犬的回顾性研究中，死亡犬(n = 7)在住院治疗的第3天(68 mg/L vs. 25.5 mg/L)和第4天(66 mg/L vs. 16 mg/L)的CRP测量值显著高于存活犬(n = 15)(参考区间，<7 mg/L)。在这一人群中，CRP水平持续升高也与较差的预后相关。[11]
一项前瞻性研究评估了13只急性胰腺炎犬的2项临床严重程度评分、CRP浓度和胰脂肪酶免疫反应。有趣的是，每日评估所有参数时，胰脂肪酶免疫反应性测定值与临床严重程度评分的相关性优于CRP浓度。[23]然而，在这项研究中，13只狗中有10只有可能影响CRP测定的并发疾病。显然需要更大规模的研究来确定CRP在犬胰腺炎中的临床应用。

病例示例:肺炎犬体内C反应蛋白(CRP)浓度
1只6岁雄性去势小型腊肠犬出现急性咳嗽和嗜睡。这只狗有长期继发于特发性巨食管的吸入性肺炎病史。胸片(图1)符合吸入性肺炎。CRP >60 mg/L(参考值范围，<10mg/L)，	开始口服阿莫西林/克拉维酸盐。3周后的随访X线片(图2)显示显著改善;据报告，患者活跃，饮食良好。然而，在右肺前叶	有一个持续的无结构的肺间质模式。这可能是继发于既往肺炎的纤维化，但仅根据影像学检查结果不能排除持续的活动性疾病。此时CRP为10 mg/L;因此停用抗生素。

免疫介导性疾病
在患免疫介导的溶血性贫血(immune-mediated hemolytic anemia, IMHA)的狗中有CRP测定的报道。正如预期的那样，浓度在诊断时增加了25倍，并在适当治疗后降低。在2周内，10只存活犬中有7只恢复正常(参考范围8.9 mg/L)。[24]然而，诊断时CRP水平的升高幅度与患者生存(死亡患者:194 mg/L; 生存者:242 mg/L)。[24]
同样，免疫介导的多关节病(immune-mediated polyarthropathy, IMPA)犬的CRP浓度较高。在对9只犬IMPA的前瞻性研究中，诊断时的CRP水平为76.7-195 mg/L;显著高于6名健康对照者(平均6.3 mg/L)。免疫抑制治疗开始后CRP浓度下降，2周后显著低于基线水平重要的是，CRP水平与滑膜炎症相关;因此，治疗期间或治疗后CRP升高是复发的指标。[6]
术后感染
犬的手术操作与CRP浓度升高相关。在一项研究中，数值在24-48小时内增加了16-45倍，尤其是在接受与显著手术创伤相关的骨科手术的患者中。[25]然而，尽管白细胞计数持续升高，CRP浓度通常在拆线时恢复正常。[25,26]这些发现提示，在接受骨科手术的患者中，CRP是比常规血液学参数更可靠的术后炎症指标。
在因子宫积脓行卵巢子宫切除术的母鼠中，术后4天的CRP浓度在有切口感染的母鼠中较高。感染犬的平均CRP浓度为296.6 mg/L，而未感染犬的平均CRP浓度约为100 mg/L。[12]因此，术后测定CRP水平可提供感染等并发症的早期证据。



图1 (A)就诊时拍摄的左外侧和(B)腹背侧胸片。(A和B)右肺前叶和右肺中叶内有明显的肺泡型(圈)。(A)可见充满空气的食管(箭头)。



图2 (A)抗生素治疗3周后拍摄的左外侧和(B)腹背侧胸片。之前描述的右肺前叶和右肺中叶的肺泡模式得到了解决。(A)左侧切面右肺前叶区域有一个最小的无结构的间质模式(蓝色箭头)。整个胸内食管仍有中度扩张的气体(白色箭头)。

肿瘤
据报道，在患乳腺肿瘤、淋巴瘤、肥大细胞瘤、肉瘤和各种转移性肿瘤的狗中，CRP浓度升高。[8,9,26,27]在60只患乳腺肿瘤的狗中，77%发生转移的狗的CRP浓度高于参考范围的上限。[9]在良性和孤立性肿瘤的狗中也有CRP升高的报告;因此，数值增加并不是转移性疾病的结论性证据。[9]在这项研究中，最高的CRP水平见于原发肿瘤溃疡的狗(中位数，114.4 mg/L)。 [9]最近的一项研究评估了CRP浓度大于100 mg/L的狗(N = 147)，其中17只(12%)被发现有恶性肿瘤。[28]
在一项对患肥大细胞肿瘤或肉瘤的狗进行的前瞻性研究中，患肥大细胞肿瘤或肉瘤的狗的CRP水平(分别为104.1 mg/L和262.1 mg/L)显著高于健康对照组(19.7 mg/L)。8肿瘤分级对CRP浓度无显著影响。8
椎间盘脊椎炎
在椎体骨髓炎患者中，CRP浓度升高与症状出现时间较短和死亡率较高相关。[29,30]在一项通过磁共振成像诊断为细菌性椎间盘脊柱炎的犬的回顾性研究中，11/18(61.1%)的CRP浓度升高;在10只狗中，这是参考范围上限的5倍。[16]此外，这一生物标志物对感染的敏感性高于发热和白细胞增多。在另一项研究中，有14/16只影像学检查结果表明椎间盘脊柱炎的狗在诊断时CRP浓度升高(中位数，100.7 mg/L)。[ 31]所有犬均有背部疼痛;12例有发热，但只有6/16有白细胞增多。[31]
重要的是，椎间盘突出犬的血清CRP浓度应在参考范围内;因此，脊髓疼痛犬的CRP浓度升高强烈提示脊髓炎性或感染性疾病。[27]然而，医师应记住，CRP浓度升高也见于对激素有反应的脑膜炎-动脉炎患者，因此对椎间盘脊柱炎无特异性。[32]
我们如何测量CRP ?
几个内部系统为狗提供CRP测量;Catalyst CRP测试(IDEXX, http://idexx.com)和犬CRP免疫测定(Gentian, gentian. com)已被验证可用于犬血清。[33]或者，样品可以提交给主要的兽医参考实验室(如Antech, Idexx)，康奈尔大学临床病理实验室，或德克萨斯A&M胃肠实验室。从业人员应直接与实验室联系，以核实首选的样品类型和运输要求。该分析物在22°C(72°F)到4°C(39°F)下14天稳定;[33]因此，通常不需要用冰进行特殊处理或运输。结果可能会受到所用特定方法学的影响，参考区间可能在不同系统和实验室之间有所不同。因此，来自不同设备的数据不能直接比较或互换使用。当评估个体对治疗的反应或寻找趋势时，也应使用同样的方法。
结论
CRP等生物标志物可能在伴侣动物的护理中发挥越来越重要的作用，因为它们提供了常规实验室检测可能无法获得的信息。我们需要更多的研究来更好地定义CRP作为一系列炎症性疾病的犬的预后指标和无创工具的作用，但现有的数据表明有很大的前景。医师应熟悉检测犬CRP水平的适应证，并考虑将CRP检测纳入患者治疗方案。
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