白话医学研究 - 如何做出高质量的病例对照研究？答案在这儿！

ivyconsulting · 发表于 2017-12-12 13:37

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怎么做靠谱的队列研究
「如何做出高质量的病例对照研究，发表在国际期刊上」，这是一个有普遍意义的话题，毕竟对于绝大多数医生而言，高大上的临床试验、也就是所谓RCT，他们一辈子没有机会接触。他们做研究的素材只能是临床日常工作中积累的一个一个病例，没有随机、没有前瞻。

即使没有参与RCT的机会，也有可能作出像样的研究，病例对照就可以作出一点名堂，甚至能够发表在柳叶刀这样的顶级杂志。

给大家举个例子。2015年发表在柳叶刀糖尿病与内分泌学杂志上的一篇原始论文(doi:http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00126-6)。

标题是Association of HDL cholesterol efflux capacity with incident coronary heart disease events: a prospective case-control study
（高密度脂蛋白胆固醇转运容量和新发冠心病事件的关联：一个前瞻性病例对照研究）

从这个标题可以看出，这是一个病例对照研究。要作出高水准的病例对照研究，你必须了解这个类别研究的固有缺陷。以冠心病（心绞痛、心梗）为例，你收集一堆病例，再收集一堆对照，研究某个生理病理过程、某个分子通路。

具体到这里研究是高密度脂蛋白胆固醇转运容量，是否和发病有关。这就是一个病例对照研究，这样的研究有几个重大缺陷：

1）如何选取对照就是一个伤脑筋的问题。健康体检人群，还是同一个时期入院治疗其它疾病、但没有冠心病的病人？如果是前者，需要做什么检查、排除什么情况；如果是后者，纳入什么病、不纳入什么病？

作为冠心病的对照，脑梗行不行、心衰行不行？等等等等，没有标准的答案、只有更加正确的答案。

2）数据的可靠程度。研究对象什么时间开始吸烟、什么时间开始有高血压、什么时间开始吃降压药，等等，你研究心梗，这些都是非常重要的混杂因素，但在回顾性研究中，这些数据不够清晰准确，可信度不高。

3）更加关键的问题是指标和发病的时序关系。在绝大多数的病例对照研究中，生物样本（例如血样）的采集在发病之后。

你看到病例和对照之间某个因素的差别，比如胆固醇的浓度高低，可能是疾病的原因，也可能是疾病的结果，甚至既不是原因也不是结果，而只是一种关联。这些局限性加在一起，决定了病例对照研究可信度不高。

这篇论文，从基本设计角度出发考量，是一个前瞻性病例对照研究，数据采集是在周密的计划下进行的，就是所谓的“前瞻”，血样的采集是在研究起点、发病之前进行的，很大程度上克服了病例对照研究的缺陷。

“前瞻性研究”这个字眼，你可以随便说，但别人不会轻易相信。您必须在研究开始以前有一个确实、细致的研究方案，每一个步骤需要按照国际规范去做。

你作者说我有计划，是前瞻的，不行，得有令人信服得证据。如果是一个临床试验，试验方案必须注册；如果是一个前瞻性的队列研究，您的数据库必须可以查证，必须让别人看到您对每个病例数据的录入是实时的，不是后来补的，得让别人看到你的数据一旦录入，不能随意更改。如果你的数据放在一张Excel表格，揣在自己口袋里面，别人就会质疑你的研究。

回到柳叶刀糖尿病子刊的这篇论文，病例和对照来源于被同行们普遍认可的 EPIC-Norfolk Study，一个基于普通人群的大型队列研究。两万五千多个研究对象，入组时间是二十年以前，在随访期间，1745人得了冠心病。这些人是所谓的病例。剩下的两万多人，按照1:1的比例，随机抽取，作为对照。

这样一个设计，解决了两个问题：
1）研究的前瞻性得到了保证，别人相信，你自己还不需要花多大的功夫。
2）对照和病例来自于同一个样本，可比性非常好。

另外一个关键点是检测样本是二十年前采集冻存的血样，研究起点、发病之前的样本，不是研究结点的样本。

我们今天讨论的要点是：
1）从诊治流程入手，尽量保证病例和对照的同源性和可比性，并把研究流程、样本的来龙去脉在论文中充分体现出来；

2）采取一些措施，例如随机甚至匹配的方法选取对照，来控制混杂因素。做出一些努力，尽可能地克服病例对照研究的缺陷，审稿人就能更好地看到你研究的科学性和价值。