IVD开发丨伴随诊断产品的崭新前景

目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准51项伴随诊断（CDx）检测。这些检测绝大多数用于推荐血液恶性肿瘤和实体瘤的靶向治疗。实际上，在FDA网站上列出的170项伴随诊断批准项目中，只有三项是非肿瘤药物的。

在Dako和Abbot为其推荐乳腺癌药物赫赛汀的测试获得CDx批准25年后，这个领域正在超越最初的免疫组化检测。NGS测序技术已助推Foundation Medicine、Guardant等公司开发了数百个生物标志物的CDx测试，这些测试已相继被批准用于多种恶性肿瘤。

此外，CDx批准也出现在肿瘤学领域之外。例如，2024年4月底，美国实验室测试巨头Labcorp宣布，其nAbCyteTM Anti-AAVRh74var HB-FE分析法作为辉瑞药物基因药物Beqvez的CDx获得FDA批准，该药物用于治疗血友病B。该批准还值得注意的是，它标志着首个被批准用于基因疗法的CDx。

但是，CDx开发领域将走向何方？如今，机器学习（ML）和人工智能（AI）开始对药物诊断共同开发产生影响。最近的Labcorp批准是早期迹象，表明CDx正在从癌症适应症转移到包括遗传疾病、自身免疫疾病以及其他需要大数据和强大的计算能力来驱动复杂生物标志物对应的适应症。

1. 数字病理从工作流程转向CDx

    Michael Rivers，罗氏组织诊断

CDx开发中出现了一种新兴趋势，采用数字化病理切片来识别生物标志物，利用AI的强大图像识别能力。我们知道，数字病理一直专注于改善病理医师过度劳累的工作流程，同时提供一些自动化流程，帮助读取染色切片。但现在这些能力，有望对CDx开发产生重大影响。

“组织诊断和解剖病理学总体上正在经历从手动、模拟实践到完全数字化、更加自动化解决方案的大规模转变，”罗氏组织诊断负责人Michael Rivers（迈克尔·里弗斯）说：“我们发现，合作伙伴和制药公司将组织诊断视为整个诊断工作流程中令人难以置信的重要元素。了解组织中、肿瘤微环境中发生了什么，只能通过数字病理和AI来实现。”

安捷伦科技CDx副总裁兼总经理Paul Beresford（保罗·贝雷斯福德）博士同意这一观点。“真正的创新，本质上来自于切片的数字化，使其成为一个数据集。” 他说：“这使它更加稳健和可复制，而这些数据可以用于机器学习策略。然后你可以应用一系列不同的策略，例如，纳入HE染色和免疫组化到最终算法中。”

Beresford博士，安捷伦科技

从这个基础出发，安捷伦将寻求确定这些新方法的可行性，将已知生物标志物的定位，甚至识别新生物标志物，纳入与制药伙伴合作开发CDx的早期策略。长期以来，诊断开发商一直希望在药物发现和开发过程中更早地与制药伙伴合作——早在第一阶段和第二阶段研究——以便提前确定最终将在CDx中使用的生物标志物。然而，在许多情况下，早期工作最终落在了合同研究组织（CRO）的手中，这些组织经常将诊断开发商排除在关键研究启动之前。

现在，通过与滨松（切片成像）、Proscia（切片文件管理）和Visopharm（图像分析和算法）的数字病理合作伙伴关系，安捷伦将自己定位为CDx领域的一站式共同开发合作伙伴。“我们现在能够与制药公司持续合作，”Beresford指出。

2. 罗氏，PathAI合作伙伴关系

能够在整个生物标志物和CDx开发生命周期中，与制药申办方合作也是罗氏组织诊断和数字病理公司PathAI在2月宣布的独家合作背后的驱动力。

PathAI的首席医学官埃里克·沃克医学博士说，与已经是全球领先的CDx开发商之一的罗氏的合作，对公司来说是自然延伸。

     埃里克·沃克，MD，PathAI 

“[PathAI创始人]安迪·贝克设想创建一家公司，专注于利用AI技术，专注于组织病理学中的挑战，无论是在制药领域还是在临床领域，”沃克说。“从一开始，我们就认为包括转化诊断在内的制药开发，最终伴随诊断，将从AI技术中受益，我认为这种合作是该假设和哲学的体现。”

该交易将看到，两家公司致力于开发AI驱动的数字病理算法，目标是使这些算法成为未来伴随诊断的核心组成部分。沃克认为，基于现有依赖人工分析病理切片的CDx，未来有一条开发AI驱动伴随诊断的路径。

“以当前一代伴随诊断为例，我以PD-L1为例，你有一个由病理医师解释的IHC评分。病理医师根据评分阈值生成一个百分比，这决定了患者是阳性还是阴性，这是治疗的基础，”沃克说。“因此，在短期内，AI和数字病理可以通过可复制性来帮助我刚才描述的范式——帮助病理医师在当前一代测试中更加可复制，更加准确。”

展望未来，沃克认为AI病理切片解释可以为CDx提供分层方法。第一种，刚刚描述的，可以是AI协助病理医师阅读切片；另一种方法可能是仅AI方法，即诊断仅通过算法进行；或者第三种方法，AI进行所有前期分析，诊断仅由训练有素的病理医师确认。

“我认为AI启用将采取不同的形式，它可能是一个随时间演变的过程，”沃克斯补充道。

从Rivers的角度来看，与PathAI的独家交易，从两个方面来看都是有意义的。首先，PathAI已经与主要制药公司建立了牢固的长期关系，这些公司已经熟悉公司的技术和能力。其次，罗氏认为PathAI是数字病理运营领域众多公司中的领导者。

“我们看到这里的兴趣增长惊人，”Rivers指出。“我们选择一个，我们认为可以很好地合作的伙伴，这将增强我们的能力，并帮助我们构建这些集成的分析和算法解决方案，然后可以在罗氏navify数字病理解决方案上部署。”

然而，尽管潜力巨大，Rivers指出，在广泛地将这些能力推向市场方面仍然存在一些障碍。

“第一步是我们需要数字化实验室，”Rivers说。

“尽管这些AI解决方案非常令人兴奋，但在我们进行数字化、扫描基础设施和数字查看环境以及病理医师从显微镜过渡到数字的工作流程之前，我们无法使用它们。”

3. 遗传疾病的伴随诊断

目前，只有三项CDx被批准用于肿瘤学领域之外：一个用于血友病A；一个用于血友病B；第三个用于肥胖症。

但是，QIAGEN和人口健康公司Helix在2023年初宣布的合作，旨在改变这一状况。这些公司正在合作开发一系列遗传疾病的伴随诊断，如帕金森病和心血管或炎症性疾病，如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

每家公司为合作关系带来了不同的专业知识，QIAGEN已经在市场上推出了十一种基于PCR的伴随诊断。Helix的工作主要集中在为拥有超过10万名患者的卫生系统提供人口基因组服务，拥有丰富的全外显子组测序（WES）数据库，可以促进临床试验的患者招募，同时利用真实世界数据和真实世界证据。

Huw Ricketts博士，QIAGEN 

QIAGEN CLIA业务发展高级总监Huw Ricketts博士说：“虽然不是新颖的，但WES在支持像帕金森病、阿尔茨海默病和痴呆症这样的复杂（非肿瘤）疾病患者测试方面具有巨大潜力。”

他指出，与Helix的合作允许公司为制药合作伙伴提供单点IVD开发，然后QIAGEN可以为WES分析开发可分发的CDx试剂盒，供实验室进行分散测试。

公司将提供的WES测试代表了公司所看到的“测试的未来……属于非肿瘤疾病”，Ricketts指出，PCR测试侧重于单一生物标志物，而WES可以为多种疾病测试多个生物标志物提供平台。

“打个比方说，WES（分析）为实验室提供图书馆，然后由实验室决定他们需要图书馆的哪个通道，哪些书籍最相关，”Ricketts补充道。

4. 监管挑战

随着EMA在欧洲实施IVDR，以及FDA在美国对实验室开发测试（LDTs）进行更严格监管的新一轮推动，获得CDx批准的道路并不总是清晰的。

在QIAGEN/Helix合作的情况下，公司开发WES试剂盒的策略一旦上市，应该有助于推动监管。正如Ricketts所解释的：“目前，欧盟和美国的实验室大多使用他们自己开发的WES分析，即所谓的LDTs。对于LDTs，实验室必须自己负责他们的IVD认证。这是具有挑战性的，因为该过程需要许多资源和监管专业知识。因此，向实验室提供已经认证的WES分析，将促进和加速他们的工作流程。”

对于罗氏和PathAI，Rivers指出，开发两家公司设想的CDx的道路呈现出“未知因素”。这里的关键问题是，到目前为止，还没有一个模板来通过监管批准来引入一个算法驱动的CDx，因为以前从未达到过。

正如Rivers所描述的，他们的开发工作需要对从扫描病理切片到工作流程，包括为病理医师提供的界面的每一个步骤，提供清晰的特征描述和控制。不能有所谓的“黑箱”，即数据输入后答案就自动弹出。一切都需要详细地说明。

“这是我们迄今为止与FDA合作的方式，使用我们现有的算法和数字病理解决方案，”Rivers指出。“他们真的想查看从生成到分析的像素路径，并有清晰的来源和理解这些样本来自哪里——即使是关于使用的培训数据。我认为，这就是为什么一个非常紧密集成的控制过程，对于成功至关重要。”

美国食品药品监督管理局大楼和标志

虽然很多注意力都集中在EMA和FDA上，但Beresford指出，监管标准的演变是全球性的，包括中国，中国已经发布了新的指导文件，包括一些与免疫组织化学切割相关的文件，以及在切割处需要最少数量的患者的需求。在本地，他指出FDA可能有一些围绕基于NGS的试点项目，这可能允许较小的实验室提出与批准的诊断具有实质等效性的测试，这可能潜在地降低了获得测试批准的负担。

他补充说，一些公司甚至已经接触安捷伦，看看是否可以将同一标准应用于IHC测试。“我不确定这是否是FDA最初的想法，但我们会看到的，”Beresford说。

美国实验室的挑战可能再次归结为对过去提出的LDT（实验室开发测试）监管的反对，即对这些测试的更严格要求将使小型实验室无法使用他们自己的本土测试来服务他们的患者。

“对于小型实验室来说，你可能每年只对一个非常小的患者群体进行一次测试，他们是否需要建立一套符合FDA合规的完整制造路径？”Beresford问道。“这对大多数实验室来说是不可行的。这对实验室供应商来说是一个逆风，但对于一些大型IVD（体外诊断）玩家来说，可能是一个机会，思考我们如何通过一些额外的工具集来帮助这样的实验室。”

国内伴随诊断行业正在经历快速发展，以下是一些关键进展：

1. 市场规模增长：随着靶向治疗和免疫治疗药物的不断涌现，伴随诊断作为精准医疗的重要组成部分，市场规模正在迅速扩大。据光大证券预计，到2025年国内伴随诊断市场规模将突破百亿大关，达到101亿元人民币。

2. 技术路线竞争：在伴随诊断技术方面，PCR和NGS是两大主要技术路线。PCR技术因其操作简单、准确率高等优势仍然是市场主力，而NGS技术以其高通量和能够检测多种复杂突变类型的特点，正逐渐受到重视，未来两者可能会长期共存并优势互补。

3. 政策支持加强：国家政策对伴随诊断行业的支持力度不断加大，监管部门推荐采取“共同开发”途径，鼓励药企与诊断公司合作，共同推动新药及伴随诊断产品的研发。

4. 企业业绩增长：国内伴随诊断行业的头部公司，如艾德生物、泛生子、燃石医学等，近年来业绩均表现出高增长的姿态，显示出行业的蓬勃发展。

5. 伴随诊断与新药开发结合：伴随诊断产品开发模式主要有同步、桥接、跟随三种。药企与伴随诊断企业合作，从早期临床阶段就开始共同开发，这有助于优化伴随诊断试剂开发效率，并降低新药临床试验的风险。

6. 医保纳入可能性：靶向药物纳入医保范围体现了国家对精准医疗的鼓励，伴随诊断产品落地医保将有效减轻患者负担，提高伴随诊断产品的可及性。

7. 技术突破：伴随诊断企业在核心技术上不断取得突破，例如液体活检技术的发展，使得基于血液样本的伴随诊断开发变得尤为重要，未来可能进一步替代传统的组织活检技术。

8. 行业规范化：国家药监局正逐步完善伴随诊断试剂的定义和监管体系，推动行业规范化发展，例如通过创新医疗器械特别审批通道批准了一些伴随诊断试剂盒。

国内伴随诊断行业正处于一个高速发展期，技术创新、政策支持和市场需求共同推动着这一行业的进步。