生物钟也是一种肿瘤“抑制因子”

正常运转的生物钟通过调控细胞周期、DNA 修复、抑癌通路、免疫监视与代谢稳态，发挥广谱抑癌作用；时钟基因缺失、节律紊乱会显著提升肿瘤发生与进展风险，在结直肠、肺、肝等多数癌种中表现为明确的抑癌因子功能。

抑癌分子机制

1. 约束细胞周期，防止异常增殖

• 时钟通过CLOCK/BMAL1-PER/CRY环路，节律性调控cyclin、CDK、WEE1、p21、p16等周期关键因子，维持有序增殖。
• PER2、BMAL1
  缺失→周期检查点失控→细胞异常增殖加速。
• CRY2
  直接介导MYC泛素化降解，抑制 MYC 驱动的恶性转化。
  
  

2. 维护基因组稳定，强化 DNA 修复

• 节律调控NER、BER、DSB 修复（XPA、OGG1、BRCA1、RAD51 等），降低突变累积。
• PER1
  结合 ATM-CHK2，增强 DNA 损伤应答；PER2稳定 p53、抑制其降解，提升凋亡与修复效率。
• 时钟紊乱→修复效率下降→基因组不稳定性→癌变风险升高。

  

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3. 直接调控抑癌通路

• BMAL1
  抑制Wnt/β-catenin、Hippo、PI3K-Akt等促癌通路，在结直肠癌中阻断 APC 杂合性丢失。
• PER、CRY
  缺失→p53 通路减弱→凋亡减少、放化疗抗性增强。
  
  

4. 优化免疫监视，清除癌变细胞

• 节律调控免疫细胞（DC、CD8+T、NK）的节律性动员、浸润与细胞因子释放。
• 时钟紊乱→MDSCs累积、CD8+T 功能抑制→免疫逃逸→肿瘤进展加快。
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5. 维持代谢稳态，阻断促癌代谢重编程

• 协调糖脂代谢、线粒体功能，抑制高脂 / 进食紊乱引发的代谢异常。
• 时钟缺失→肥胖、胰岛素抵抗、肿瘤糖酵解增强→微环境酸化与免疫抑制。
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抑癌实证

• 基因敲除模型
• Per1/2、Cry1/2、Bmal1
  敲除小鼠：自发淋巴瘤、骨肉瘤、肝癌、卵巢癌发生率显著上升。
• Bmal1−/−加重Apc
  突变驱动的结直肠癌，**Per2−/−** 加速 Kras 驱动肺腺癌。
• 节律紊乱模型
• 慢性时差 / 夜间光照→多种肿瘤负荷升高、进展加速、免疫抑制增强PubMed。
• 人类临床
• 肿瘤组织时钟基因表达协调性显著低于正常组织；BMAL1、PER、CRY低表达与预后不良相关。
• 轮班 / 夜间光照人群乳腺癌、结直肠癌、甲状腺癌风险上升。
  
  
  组织特异性与边界

• 主流抑癌
  结直肠癌、肺癌、肝癌、骨肉瘤、淋巴瘤等多数癌种中，时钟以抑癌为主。
• 例外情形
  胶质母细胞瘤、部分白血病、皮肤鳞癌中，时钟可呈现促癌作用，体现组织 / 背景依赖性。

参考资料

Munteanu, C.; Turti, S.; Achim, L.; Muresan, R.; Souca, M.; Prifti, E.; Mârza, S.M.; Papuc, I. The Relationship between Circadian Rhythm and Cancer Disease. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 5846. https:// doi.org/10.3390/ijms25115846

The Diverse Roles of the Circadian Clock in Cancer，Nat Cancer. Author manuscript; available in PMC 2025 August 25.