上皮性卵巢癌（EOC）是发达国家致死率最高的妇科恶性肿瘤。尽管治疗策略有所改进，但约80%的患者会出现复发，并最终产生耐药性。虽然脑转移在上皮性卵巢癌患者中相对少见，发病率为0.3%至11%，但随着靶向治疗（如PARP抑制剂）延长患者生存期，脑转移的发生率预计在未来会上升。目前，临床上对于脑转移的治疗和管理缺乏共识，尤其是在早期预测生物标志物和有效治疗方案方面存在未满足的需求，因为在个性化医疗的时代背景下，精准的预后评估对于让临床医生从疾病初期就能做出明智的治疗和患者护理决策至关重要。
近日，一组来自意大利多家研究机构和医院的学者共同在杂志npj precision oncology上发表了一篇题为“Deciphering brain metastasis in epithelial ovarian cancer: multimodal analysis and potential biomarkers”的文章。作者对一个回顾性队列中匹配的原发肿瘤和脑转移样本进行了多模式基因组学和转录组学分析。结果表明，原发肿瘤和脑转移之间存在高度的基因组一致性，支持克隆起源，但脑转移灶表现出独特的转录组重塑，涉及代谢、增殖信号和免疫微环境适应。关键信号通路（如MYC、E2F、mTORC1）、细胞外基质重塑和炎症信号通路的改变是脑转移的特征。甲胎蛋白（AFP）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是脑转移发生的潜在生物标志物，而网络分析则确定了 MET、GDF15和 S100A9为肿瘤与脑之间相互作用的候选介质。这些分子不仅是潜在的预后标志物，也为开发针对脑转移的靶向治疗提供了新的候选靶点。
图片来源：npj precision oncology
研究团队对来自Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS (FPG)机构的配对原发卵巢癌样本和脑转移瘤样本进行了多模态的基因组学和转录组学分析。研究队列包括从4978名上皮性卵巢癌患者中筛选出的111名经历了脑转移的患者，占总患者的2.2%（下图A）。其中，10名患者接受了脑转移手术切除。作者通过将脑转移患者的组织与健康脑组织、卵巢组织、无脑转移的长期生存患者的卵巢癌原发组织、以及非脑转移性复发部位的组织进行比较，旨在分离出与脑转移特异性相关的分子特征。 研究队列概述。图片来源：npj precision oncology
原发肿瘤和脑转移瘤在DNA 基因组学上存在高度保守性 作者对原发卵巢癌样本（mEOC_PT）和配对脑转移瘤样本（mEOC_BM）进行了体细胞DNA测序。分析结果显示，原发肿瘤和脑转移瘤在基因组层面具有很高的相似性，单核苷酸变异（SNV）的一致性非常高，支持两者源自共同克隆起源的假说。肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定（MSI）状态也在转移过程中保持稳定（图C）。然而，研究发现脑转移样本中有更高的拷贝数变异（CNV）频率，这可能反映了晚期出现的促进中枢神经系统定植的基因改变。 原发肿瘤和脑转移瘤在DNA 基因组学上存在高度保守性。图片来源：npj precision oncology
作者对 mEOC_PT 和 mEOC_BM 以及对照组织进行了转录组比较，以阐明卵巢癌向大脑转移过程中所发生的基因表达变化。结果显示，相比于健康脑组织，脑转移灶呈现出一组显著不同的基因表达模式，尤其是在细胞外基质重塑、神经元-胶质相互作用、代谢重编程和增殖信号增强等方面。
如下图，脑转移灶与健康脑组织相比，上调最显著的基因包括RAB25、PI3、MISP、TMPRSS4和UGT2B7。与身体其他部位的转移灶相比，脑转移灶中显著上调的基因包括AFP、GFAP、ELAVL3和HCN2。作者最终定义了一个核心的脑转移基因特征组合，包括SQLE、ATAD5、LAMC3、ADSL和 LINC00562，这些基因在 mEOC_BM中均持续高表达（图B）。基因集富集分析显示，在脑转移灶中，MYC、E2F、G2M检查点、mTORC1信号通路、精子发生及干扰素γ响应等信号通路被显著激活。 一个特定的转录特征定义了EOC脑转移。图片来源：npj precision oncology 作者进一步探索了那些最终会发生脑转移的原发肿瘤中是否存在预示性分子特征。通过将这类“高危”原发肿瘤与未发生脑转移的患者原发肿瘤进行比较，发现了一组在诊断早期就存在差异表达的基因。结果显示，mEOC_PT特异性上调了AFP、S100P、GDF15、NCCRP1、AP1B1、NUDT14、NDUFA4L2、FGFR3、TFCP2L1、TSPAN1、SLC29A4、TXNL4A和 SERINC2等13个基因。这表明存在一种“预转移”程序，有利于中枢神经系统定植（图B）。同时KEGG通路富集分析显示了与神经活性配体-受体相互作用和细胞外基质受体相互作用的通路显著富集。这提示部分原发肿瘤具有以细胞外基质为重点、免疫逃逸或神经活性的表型，可能在一开始就具备了易于向大脑扩散的分子程序，构成了一个潜在的“脑转移前期”信号，使 EOC 细胞能够更易于在远处器官（如大脑）中播散。 预测卵巢癌脑转移风险的早期分子特征。图片来源：npj precision oncology
作者在 mEOC_PT 中观察到了神经活性配体-受体富集现象，接下来试图确定可能与 EOC 细胞适应中枢神经系统相关的膜结合或分泌因子。通过系统的配体-受体网络分析，作者最终确定了在肿瘤各个阶段中均持续上调的三个候选配体/受体基因MET、GDF15 和 S100A9（图 B）。这些分子的表达在原发肿瘤mEOC_PT和脑转移灶mEOC_BM中的表达水平均显著高于其相应的对照组（图C）。它们被富集在神经功能相关的通路中，参与细胞外基质修饰、免疫调节和代谢重编程，表明它们可能在肿瘤细胞定植于脑部、逃避中枢神经系统免疫监视的过程中起核心作用。
配体-受体相互作用可预测卵巢癌对脑微环境的适应性。图片来源：npj precision oncology
为了探究上皮性卵巢癌脑转移的分子基础，作者对一个回顾性队列中匹配的原发肿瘤和脑转移样本进行了多模式基因组学和转录组学分析。结果表明，原发肿瘤和脑转移之间存在高度的基因组一致性，支持克隆起源，但脑转移灶表现出独特的转录组重塑，涉及代谢、增殖信号和免疫微环境适应。关键信号通路（如MYC、E2F、mTORC1）、细胞外基质重塑和炎症信号通路的改变是脑转移的特征。甲胎蛋白（AFP）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是脑转移发生的潜在生物标志物，而网络分析则确定了 MET、GDF15和 S100A9为肿瘤与脑之间相互作用的候选介质。这些分子不仅是潜在的预后标志物，也为开发针对脑转移的靶向治疗提供了新的候选靶点。
但本研究也存在一定的局限性。首先，所有比较中的样本量都有限，差异表达分析没有考虑到潜在的干扰因素，如治疗历史或组织类型。其次，没有进行独立验证，而且病例组和对照组之间的脑区没有进行匹配，这引入了显著的肿瘤间异质性。此外，本研究中纳入的患者接受了较长时间的治疗，暴露于药物后的肿瘤可能出现了功能和基因组改变，这可能限制了研究结果的适用性。最后，空间和时间异质性未被考虑，未来的研究中应予以研究。总之，这篇研究从全新的角度揭示了上皮性卵巢癌脑转移的分子机制，强调了生物标志物驱动的早期风险分层和精准医疗在这一致命并发症中的巨大潜力。 | 
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